Molekuly dodávají lektiny přímo do rakovinných buněk s cílem zabránit kyselinám sialovým v vypínání imunitních buněk prostřednictvím receptorů Siglec.
První testy na buňkách a na myších ukázaly silnější protinádorové účinky než samotná protilátka cílící na nádor.
Výzkumná spolupráce mezi MIT a Stanfordem vyvinula nový přístup, který má pomoci imunitnímu systému efektivněji rozpoznávat a napadat nádory.
Namísto zaměření pouze na kontrolní body proteinů se strategie zaměřuje na cukerné vzorce v rakovinných buňkách, které mohou potlačit imunitní reakce.
Inhibitory kontrolních bodů změnily léčbu rakoviny blokováním interakcí, jako je PD1 a PDL1, které nádory využívají k umlčení imunitních buněk.
U některých pacientů mohou přinést dlouhodobé výhody, ale mnoho lidí pozoruje malý nebo žádný účinek.
Tato mezera přiměla vědce hledat další imunitní brzdy, které nádory mohou aktivovat.
Tato práce se zaměřuje na glykany, molekuly cukru, které pokrývají povrch buněk.
Rakovinné buňky často vykazují pozměněné glykanové vzory ve srovnání se zdravou tkání.
Mnoho glykanů asociovaných s nádorem obsahuje kyselinu sialovou, stavební blok cukru, který se může vázat na receptory imunitních buněk zvané Siglecy.
Když Siglecy interagují s kyselinami sialovými, mohou spustit imunitní tlumicí dráhy, které snižují schopnost imunitních buněk útočit.
V principu by blokování této signalizace založené na cukru mohlo uvolnit imunitní brzdu. V praxi bylo jednou z překážek, jak to udělat silně a selektivně.
Lektiny, proteiny, které vážou cukry, mají často samy o sobě nízkou vazebnou sílu, což ztěžuje jejich použití jako samostatné terapie.
Vědci to řešili vytvořením multifunkčních molekul zvaných AbLecy. Každý AbLec spojuje protilátku cílenou na nádor s lektinem, který váže kyselinu sialovou.
Protilátka funguje jako transportní vehikulum, které koncentruje lektin na povrchu rakovinné buňky.
Jakmile se tam lektin dostane, může obsadit kyseliny sialové a blokovat je v interakci s receptory Siglecy na imunitních buňkách. Zamýšleným výsledkem je menší potlačení imunity a větší imunitní útok, včetně aktivity makrofágů a přirozených zabíječských buněk.
Pro úvodní demonstraci tým použil trastuzumab, protilátku cílenou na HER2, která se již používá u několika druhů rakoviny.
Jedno rameno protilátky nahradili lektinem založeným na Siglec 7 nebo Siglec 9.
V laboratorních experimentech tyto hybridy změnily chování imunitních buněk tak, že zvýšily usmrcování rakovinných buněk.
Poté testovali tento přístup na myších, které byly geneticky modifikovány tak, aby exprimovaly lidské receptory Siglec a lidské protilátkové receptory.
V modelu, kde injekčně podávané rakovinné buňky tvořily plicní metastázy, vedla léčba AbLec k menšímu počtu plicních metastáz než léčba samotným trastuzumabem.
Klíčovou silnou stránkou konceptu je modularita. Protilátkovou složku lze vyměnit tak, aby cílila na různé nádorové markery, a lektinovou složku lze vyměnit tak, aby cílila na jiné imunosupresivní glykany.
Stejný rámec by mohl být také kombinován s protilátkami zaměřenými na zavedené kontrolní dráhy.
Výsledky jsou v rané fázi a zdaleka neprokazují klinický přínos u lidí, ale otevírají nový směr pro imunoterapii.
Místo pouhého blokování kontrolních bodů proteinů se tento přístup zaměřuje na blokování imunosuprese vyvolané cukrem, která může působit u více typů nádorů.
Zdroj: diabetes.co.uk
